การถ่ายภาพที่ล้ำสมัยเปิดเผยความลับของการควบคุมการเคลื่อนที่ของโมเลกุลในรูพรุนนิวเคลียร์

เซลล์ทำหน้าที่ควบคุมการเคลื่อนที่ของโมเลกุลข้ามขอบเขตนิวเคลียสอย่างพิถีพิถันในลักษณะเดียวกับที่นักวางผังเมืองควบคุมการไหลของยานพาหนะในใจกลางเมือง เซลล์ทำหน้าที่เหมือนเป็นผู้ดูแลประตูในระดับจุลภาค คอมเพล็กซ์รูพรุนนิวเคลียร์ (NPC) ที่ฝังอยู่ในเยื่อหุ้มนิวเคลียสทำหน้าที่ควบคุมการค้าโมเลกุลนี้อย่างแม่นยำ งานบุกเบิกของ Texas A&M Health เผยให้เห็นการคัดเลือกที่ซับซ้อนของระบบนี้ ซึ่งอาจเปิดมุมมองใหม่เกี่ยวกับความผิดปกติของระบบประสาทและการพัฒนาของมะเร็ง

การติดตามเส้นทางโมเลกุลแบบปฏิวัติ

ทีมวิจัยของดร. Siegfried Musser จาก Texas A&M College of Medicine ได้ริเริ่มการศึกษาวิจัยเกี่ยวกับการเคลื่อนที่ของโมเลกุลอย่างรวดเร็วและไม่มีการชนกันผ่านเยื่อหุ้มสองชั้นของนิวเคลียส สิ่งพิมพ์สำคัญของพวกเขาใน Nature ได้ให้รายละเอียดเกี่ยวกับการค้นพบอันปฏิวัติวงการที่เกิดขึ้นได้ด้วยเทคโนโลยี MINFLUX ซึ่งเป็นวิธีการถ่ายภาพขั้นสูงที่สามารถจับภาพการเคลื่อนไหวของโมเลกุล 3 มิติที่เกิดขึ้นในมิลลิวินาทีในระดับที่ละเอียดกว่าความกว้างของเส้นผมของมนุษย์ประมาณ 100,000 เท่า ตรงกันข้ามกับสมมติฐานก่อนหน้านี้เกี่ยวกับเส้นทางที่แยกจากกัน การวิจัยของพวกเขาแสดงให้เห็นว่ากระบวนการนำเข้าและส่งออกนิวเคลียร์มีเส้นทางที่ทับซ้อนกันภายในโครงสร้าง NPC

การค้นพบที่น่าประหลาดใจท้าทายโมเดลที่มีอยู่

การสังเกตของทีมเผยให้เห็นรูปแบบการจราจรที่ไม่คาดคิด: โมเลกุลเคลื่อนที่ไปมาในทิศทางสองทางผ่านช่องทางที่จำกัด โดยเคลื่อนที่ผ่านกันเองแทนที่จะเคลื่อนที่ตามช่องทางที่กำหนดไว้ ที่น่าสังเกตคือ อนุภาคเหล่านี้รวมตัวกันใกล้ผนังช่องทาง ทำให้บริเวณตรงกลางว่างเปล่า ในขณะที่การเคลื่อนที่ของอนุภาคช้าลงอย่างมาก ซึ่งช้ากว่าการเคลื่อนที่แบบไม่มีสิ่งกีดขวางประมาณ 1,000 เท่า เนื่องมาจากเครือข่ายโปรตีนที่กีดขวางทำให้เกิดสภาพแวดล้อมที่เป็นน้ำเชื่อม

มัสเซอร์อธิบายว่านี่คือ “สถานการณ์การจราจรที่ท้าทายที่สุดเท่าที่จะจินตนาการได้ นั่นคือการจราจรแบบสองทางผ่านช่องแคบ” เขายอมรับว่า “ผลการค้นพบของเราแสดงให้เห็นถึงความเป็นไปได้ที่ไม่คาดคิดมาก่อน ซึ่งเผยให้เห็นความซับซ้อนที่มากกว่าสมมติฐานเดิมที่เราเสนอ”

ประสิทธิภาพแม้จะมีอุปสรรค

ที่น่าสนใจคือระบบขนส่งของ NPC แสดงให้เห็นถึงประสิทธิภาพที่โดดเด่นแม้จะมีข้อจำกัดเหล่านี้ มัสเซอร์คาดเดาว่า "NPC ที่มีอยู่มากมายตามธรรมชาติอาจป้องกันการดำเนินการที่มีกำลังการผลิตเกินกำลัง ช่วยลดการรบกวนการแข่งขันและความเสี่ยงจากการปิดกั้นได้อย่างมีประสิทธิภาพ" คุณลักษณะการออกแบบโดยธรรมชาตินี้ดูเหมือนจะป้องกันไม่ให้เกิดการติดขัดในระดับโมเลกุล ที่นี่-เวอร์ชันที่เขียนใหม่โดยมีรูปแบบประโยค โครงสร้าง และการแบ่งย่อหน้าที่หลากหลายในขณะที่ยังคงความหมายเดิมไว้:

การจราจรระดับโมเลกุลต้องอ้อมไปอ้อมมา: NPC เปิดเผยเส้นทางที่ซ่อนอยู่

แทนที่จะเดินทางตรงผ่าน NPC-แกนกลางของโมเลกุลดูเหมือนจะนำทางผ่านหนึ่งในแปดช่องทางการขนส่งเฉพาะทาง โดยแต่ละช่องทางถูกจำกัดอยู่ในโครงสร้างคล้ายซี่ล้อตามรูพรุน-วงแหวนด้านนอก การจัดวางเชิงพื้นที่นี้ชี้ให้เห็นถึงกลไกทางสถาปัตยกรรมพื้นฐานที่ช่วยควบคุมการไหลของโมเลกุล

มัสเซอร์อธิบายว่า-ในขณะที่รูพรุนนิวเคลียร์ของยีสต์เป็นที่ทราบกันว่ามี-ปลั๊กไฟกลาง,-องค์ประกอบที่แน่นอนยังคงเป็นปริศนา ในเซลล์ของมนุษย์ คุณสมบัตินี้ไม่มี-ไม่ได้รับการสังเกต แต่การแบ่งส่วนการทำงานนั้นเป็นไปได้-และรูขุมขน-ศูนย์กลางอาจทำหน้าที่เป็นเส้นทางการส่งออกหลักของ mRNA-

ความเชื่อมโยงของโรคและความท้าทายในการบำบัด

ความผิดปกติใน NPC-เกตเวย์เซลลูล่าร์ที่สำคัญ-มีความเกี่ยวข้องกับความผิดปกติทางระบบประสาทที่ร้ายแรง รวมถึง ALS (Lou Gehrig-โรคอัลไซเมอร์-ส และ ฮันติงตัน-นอกจากนี้ กิจกรรมการขนส่ง NPC ที่เพิ่มขึ้นยังเชื่อมโยงกับความก้าวหน้าของมะเร็ง แม้ว่าการกำหนดเป้าหมายบริเวณรูพรุนเฉพาะอาจช่วยเปิดการอุดตันหรือชะลอการขนส่งที่มากเกินไปในทางทฤษฎี แต่ Musser เตือนว่าการรบกวนการทำงานของ NPC มีความเสี่ยง เนื่องจากมีบทบาทพื้นฐานในการอยู่รอดของเซลล์

-เราจะต้องแยกแยะระหว่างข้อบกพร่องที่เกี่ยวข้องกับการขนส่งและปัญหาที่เชื่อมโยงกับ NPC-การประกอบหรือการถอดชิ้นส่วน-เขาตั้งข้อสังเกต-แม้ว่าความเชื่อมโยงของโรคหลายชนิดอาจจัดอยู่ในประเภทหลัง แต่ก็ยังมีข้อยกเว้นอยู่-เช่นการกลายพันธุ์ของยีน c9orf72 ใน ALS ซึ่งสร้างมวลรวมที่ขวางกั้นรูพรุนทางกายภาพ-

ทิศทางในอนาคต: การทำแผนที่เส้นทางขนส่งสินค้าและการถ่ายภาพเซลล์สด

มัสเซอร์และผู้ร่วมงาน ดร. อภิเชก ซาว จาก Texas A&M-ห้องปฏิบัติการกล้องจุลทรรศน์ร่วม มีแผนที่จะตรวจสอบว่ามีการขนส่งสินค้าประเภทต่างๆ-เช่นซับยูนิตไรโบโซมและ mRNA-ติดตามเส้นทางเฉพาะหรือบรรจบกันบนเส้นทางที่ใช้ร่วมกัน งานที่กำลังดำเนินการกับพันธมิตรชาวเยอรมัน (EMBL และ Abberior Instruments) อาจปรับใช้ MINFLUX สำหรับการถ่ายภาพแบบเรียลไทม์ในเซลล์ที่มีชีวิต ซึ่งจะให้มุมมองที่ไม่เคยมีมาก่อนเกี่ยวกับพลวัตการขนส่งนิวเคลียร์

การศึกษานี้ได้รับการสนับสนุนจากเงินทุนของ NIH ซึ่งช่วยปรับเปลี่ยนความเข้าใจของเราเกี่ยวกับการขนส่งของเซลล์ โดยแสดงให้เห็นว่า NPC รักษาความสงบเรียบร้อยในมหานครนิวเคลียสที่พลุกพล่านและมีขนาดเล็กได้อย่างไร