เทคโนโลยีการถ่ายภาพล้ำสมัยไขความลับของการควบคุมการเคลื่อนที่ของโมเลกุลในรูพรุนนิวเคลียร์

เช่นเดียวกับที่นักวางผังเมืองจัดระเบียบการจราจรในใจกลางเมืองอย่างระมัดระวัง เซลล์ก็ควบคุมการเคลื่อนที่ของโมเลกุลผ่านขอบเขตของนิวเคลียสอย่างพิถีพิถัน โดยทำหน้าที่เสมือนผู้เฝ้าประตูขนาดเล็ก กลุ่มรูพรุนนิวเคลียส (NPCs) ที่ฝังอยู่ในเยื่อหุ้มนิวเคลียสจะควบคุมการเคลื่อนย้ายของโมเลกุลนี้อย่างแม่นยำ งานวิจัยที่ก้าวล้ำจาก Texas A&M Health กำลังเปิดเผยความสามารถในการคัดเลือกที่ซับซ้อนของระบบนี้ ซึ่งอาจนำไปสู่มุมมองใหม่เกี่ยวกับโรคความเสื่อมของระบบประสาทและการพัฒนาของมะเร็ง

การติดตามเส้นทางระดับโมเลกุลแบบปฏิวัติวงการ

ทีมวิจัยของ ดร. ซิกฟรีด มัสเซอร์ ที่วิทยาลัยแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยเท็กซัส เอแอนด์เอ็ม ได้บุกเบิกการศึกษาเกี่ยวกับการเคลื่อนที่อย่างรวดเร็วและปราศจากการชนกันของโมเลกุลผ่านเยื่อหุ้มสองชั้นของนิวเคลียส บทความสำคัญที่ตีพิมพ์ในวารสาร Nature ได้อธิบายถึงผลการค้นพบที่ปฏิวัติวงการ ซึ่งเป็นไปได้ด้วยเทคโนโลยี MINFLUX – วิธีการถ่ายภาพขั้นสูงที่สามารถจับภาพการเคลื่อนไหวของโมเลกุลแบบ 3 มิติที่เกิดขึ้นในเวลาไม่กี่มิลลิวินาที ในระดับที่ละเอียดกว่าความกว้างของเส้นผมมนุษย์ประมาณ 100,000 เท่า ตรงกันข้ามกับสมมติฐานก่อนหน้านี้เกี่ยวกับเส้นทางที่แยกจากกัน งานวิจัยของพวกเขาแสดงให้เห็นว่ากระบวนการนำเข้าและส่งออกของนิวเคลียสมีเส้นทางที่ทับซ้อนกันภายในโครงสร้างของ NPC

การค้นพบที่น่าประหลาดใจท้าทายแบบจำลองที่มีอยู่เดิม

จากการสังเกตของทีมวิจัยพบรูปแบบการจราจรที่ไม่คาดคิด: โมเลกุลเคลื่อนที่ไปในทิศทางตรงกันข้ามผ่านช่องทางที่แคบ โดยหลบหลีกกันและกันแทนที่จะวิ่งตามช่องทางที่กำหนดไว้ ที่น่าทึ่งคือ อนุภาคเหล่านี้จะรวมตัวกันอยู่ใกล้ผนังของช่องทาง ทำให้บริเวณตรงกลางว่างเปล่า ในขณะที่การเคลื่อนที่ของพวกมันช้าลงอย่างมาก – ช้ากว่าการเคลื่อนที่โดยไม่มีสิ่งกีดขวางประมาณ 1,000 เท่า – เนื่องจากเครือข่ายโปรตีนที่กีดขวางทำให้เกิดสภาพแวดล้อมที่เหนียวข้น

มัสเซอร์อธิบายว่านี่คือ “สถานการณ์การจราจรที่ท้าทายที่สุดเท่าที่จะจินตนาการได้ นั่นคือการจราจรสองทางผ่านทางแคบๆ” เขายอมรับว่า “ผลการค้นพบของเราแสดงให้เห็นถึงความเป็นไปได้ที่หลากหลายซึ่งคาดไม่ถึง เผยให้เห็นถึงความซับซ้อนที่มากกว่าสมมติฐานดั้งเดิมของเรา”

ประสิทธิภาพแม้มีอุปสรรค

ที่น่าสนใจคือ ระบบขนส่ง NPC แสดงให้เห็นถึงประสิทธิภาพที่น่าทึ่ง แม้จะมีข้อจำกัดเหล่านี้ มัสเซอร์คาดการณ์ว่า “ความอุดมสมบูรณ์ตามธรรมชาติของ NPC อาจป้องกันการทำงานเกินกำลัง ซึ่งช่วยลดการรบกวนจากคู่แข่งและความเสี่ยงจากการติดขัดได้อย่างมีประสิทธิภาพ” คุณลักษณะการออกแบบโดยธรรมชาติเช่นนี้ดูเหมือนจะป้องกันการติดขัดในระดับโมเลกุล-sa คือฉบับที่เขียนใหม่โดยมีการเปลี่ยนแปลงไวยากรณ์ โครงสร้าง และการแบ่งย่อหน้า แต่ยังคงความหมายเดิมไว้:

การขนส่งระดับโมเลกุลเบี่ยงเส้นทาง: ตัวละคร NPC เปิดเผยเส้นทางลับ

แทนที่จะเดินทางผ่าน NPC โดยตรง-ตามแกนกลาง โมเลกุลดูเหมือนจะเคลื่อนที่ผ่านช่องทางการขนส่งเฉพาะ 8 ช่อง ซึ่งแต่ละช่องถูกจำกัดอยู่ในโครงสร้างคล้ายซี่ล้อตามแนวรูพรุน-วงแหวนรอบนอก การจัดเรียงเชิงพื้นที่นี้ชี้ให้เห็นถึงกลไกทางสถาปัตยกรรมพื้นฐานที่ช่วยควบคุมการไหลของโมเลกุล

มัสเซอร์อธิบายว่า-ในขณะที่รูพรุนนิวเคลียสของยีสต์เป็นที่ทราบกันดีว่ามี-ปลั๊กกลาง-องค์ประกอบที่แท้จริงของมันยังคงเป็นปริศนา ในเซลล์ของมนุษย์ คุณลักษณะนี้ไม่มี-ยังไม่พบการสังเกต แต่การแบ่งส่วนการทำงานนั้นมีความเป็นไปได้-และรูพรุน-ศูนย์กลางดังกล่าวอาจทำหน้าที่เป็นเส้นทางส่งออกหลักสำหรับ mRNA-

ความเชื่อมโยงของโรคและความท้าทายในการรักษา

ความผิดปกติใน NPC-เกตเวย์เซลลูลาร์ที่สำคัญ-มีความเชื่อมโยงกับความผิดปกติทางระบบประสาทอย่างรุนแรง รวมถึงโรค ALS (ลู เกห์ริก)-โรคอัลไซเมอร์ (โรคสมองเสื่อม)-เอส และฮันติงตัน-นอกจากนี้ กิจกรรมการขนส่ง NPC ที่เพิ่มสูงขึ้นยังเชื่อมโยงกับการลุกลามของมะเร็ง แม้ว่าในทางทฤษฎีแล้ว การกำหนดเป้าหมายไปยังบริเวณรูพรุนเฉพาะอาจช่วยขจัดสิ่งอุดตันหรือชะลอการขนส่งที่มากเกินไปได้ แต่ Musser เตือนว่าการเปลี่ยนแปลงการทำงานของ NPC นั้นมีความเสี่ยง เนื่องจากบทบาทพื้นฐานของมันในการอยู่รอดของเซลล์

-เราต้องแยกแยะความแตกต่างระหว่างข้อบกพร่องที่เกี่ยวข้องกับการขนส่งและปัญหาที่เชื่อมโยงกับ NPC-การประกอบหรือถอดชิ้นส่วน-เขาตั้งข้อสังเกต-แม้ว่าความสัมพันธ์ระหว่างโรคส่วนใหญ่มีแนวโน้มที่จะอยู่ในประเภทหลัง แต่ก็มีข้อยกเว้นอยู่บ้าง-เช่น การกลายพันธุ์ของยีน c9orf72 ในโรค ALS ซึ่งก่อให้เกิดการรวมตัวกันของโปรตีนที่ไปปิดกั้นรูพรุนของร่างกาย-

ทิศทางในอนาคต: การทำแผนที่เส้นทางการขนส่งสินค้าและการถ่ายภาพเซลล์มีชีวิต

มัสเซอร์และผู้ร่วมงาน ดร. อภิเชค ซาว จากมหาวิทยาลัยเท็กซัสเอแอนด์เอ็ม-ห้องปฏิบัติการกล้องจุลทรรศน์ร่วม วางแผนที่จะตรวจสอบว่าสินค้าประเภทต่างๆ แตกต่างกันอย่างไร-เช่น หน่วยย่อยของไรโบโซมและเอ็มอาร์เอ็นเอ-อาจใช้เส้นทางเฉพาะตัวหรือมาบรรจบกันบนเส้นทางร่วมกัน การทำงานร่วมกับพันธมิตรชาวเยอรมัน (EMBL และ Abberior Instruments) อย่างต่อเนื่อง อาจช่วยปรับปรุง MINFLUX สำหรับการถ่ายภาพแบบเรียลไทม์ในเซลล์ที่มีชีวิต ซึ่งจะให้มุมมองที่ไม่เคยมีมาก่อนเกี่ยวกับพลวัตการขนส่งนิวเคลียร์

งานวิจัยนี้ได้รับการสนับสนุนด้านเงินทุนจาก NIH และได้ปรับเปลี่ยนความเข้าใจของเราเกี่ยวกับกลไกการทำงานของเซลล์ โดยแสดงให้เห็นว่าโปรตีนนิวเคลียส (NPC) รักษาความเป็นระเบียบเรียบร้อยในมหานครขนาดเล็กที่พลุกพล่านของนิวเคลียสได้อย่างไร